Años después de su última aventura, Nathan Drake ha dejado atrás la búsqueda de tesoros para llevar una vida normal. Sin embargo, su mundo da un vuelco cuando su hermano Sam, a quien creía muerto, reaparece pidiendo ayuda para salvar su vida. Juntos se embarcan en una búsqueda global para encontrar Libertalia, una mítica utopía pirata, y el tesoro perdido del capitán Henry Avery.